Messina 1347 spielt zur Zeit der Einführung der Pestepidemie (auch bekannt als "schwarzer Tod") und der Ausbreitung ihrer Infektion in der Stadt. Zu dieser Zeit brachten Handelsschiffe, die güter nach Europa lieferten, eine noch nie dagewesene Epidemie in diese Länder - und eine der ersten betroffenen Städte war Messina, Italien.Im Spiel schlüpfen die Spieler in die Rolle wichtiger Familien aus Messina, die aus Angst vor einer Ansteckung mit der Pest die Stadt verlassen und auf das Land ziehen. Dabei konzentrieren sie sich auf die Rettung anderer Einwohner und helfen, die Pestinfektion in der Stadt zu bekämpfen. Außerdem müssen sie sich bemühen, in ihrem Haus auf dem Lande, in dem sie vorübergehend gerettete Einwohner unterbringen, zu gedeihen. Sie alle warten dort auf das Abklingen der Epidemie und kehren dann nach Messina zurück, um bestimmte Stadtteile zu übernehmen und zu beherrschen.Das deutsche Regelwerk wird separat beigelegt.
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